吃神奇风骨草胶囊要几个疗程：骨髓瘤浆细胞越来越高会发生什么？
发布时间：2022-06-15 10:20:29
多发性骨髓瘤（MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其发病率居血液系统恶性肿瘤第二位，目前仍不可治愈。MM具有高度异质性，其中高危多发性骨髓瘤（HRMM）往往预后较差，HRMM的治疗已成为临床工作的重点和难点。而随着CD38单抗等药物的应用，MM的治疗进入了免疫治疗的新时代，HRMM的治疗能否在重重挑战之下实现突围？本期小编将为大家梳理HRMM的定义，盘点HRMM治疗领域的最新研究进展，并特邀青岛市市立医院钟玉萍教授点评，详细内容如下。
众说纷纭，高危多发性骨髓瘤难定义
随着新药的不断涌现，MM患者的总体预后较之前有明显改善，5年预估生存率已经提高到50%1以上。但MM具有高度异质性，患者的生存差异较大，其中HRMM患者首次无进展生存期（PFS）仅为2-3年1，且进展较快预后较差。HRMM已经成为临床医生亟需攻破的一道难题。
在重重挑战之中，临床医生首先要面对的挑战是——如何定义HRMM。
目前HRMM的定义尚未统一，不同危险分层体系的具体指标不同，对于高危遗传学异常的定义也存在差异。目前常用的危险分层体系包括国际分期系统（ISS）、修订的国际分期系统（R-ISS）、国际骨髓瘤工作组（IMWG）共识等（表1），其中R-ISS整合了血清学指标，同时又增加了血清乳酸脱氢酶（LDH）水平和遗传学信息，相对来说是一个比较完整的危险分层体系。R-ISS将HRMM定义为ISS Ⅲ期；t（4；14）、t（14；16）、del（17p）；LDH高于正常水平1。
表1 MM常用的危险分层体系1
近年来，分子细胞遗传学技术的进步推动了MM的细胞遗传学研究，细胞遗传学异常成为MM危险分层的主要依据之一，R-ISS和IMWG均在ISS的基础上加入了高危细胞遗传学指标。美国Mayo Clinic是最早将细胞遗传学异常用于MM患者危险分层的医疗机构，目前Mayo骨髓瘤分层及风险调整治疗（mSMART）分层系统已经更新到修订版mSMART 3.0（图1），该系统将存在t（4；14）、t（14；16）、t（14；20）、del（17p）、p53突变、1q扩增等高危细胞遗传学异常之一；R-ISS Ⅲ期；S期（增殖期）浆细胞高比例；高危基因表达谱异常定义为HRMM2。
图1 修订版mSMART 3.0针对MM的危险分层2
HRMM的定义目前仍处于演化之中，随着检测手段的增多以及研究的不断深入，危险分层系统将进一步完善，HRMM的定义也将发生新的变化，从而实现更加精准的“定位”。
探索最佳方案，MRD阴性有望成为治疗新目标
在筛选出预后较差的HRMM患者后，临床医生将面临新的挑战——如何确定最佳诱导治疗方案？
神奇风骨草胶功效与作用关于HRMM的最佳诱导治疗方案目前尚无定论，大多数关键研究并非明确设计用来纳入高危患者，且对HRMM的定义尚未统一（表2），这对数据解释和交叉试验比较提出了挑战。由于高危亚组患者定义的异质性、研究终点、随访时间和结果分析方法的差异，很难从高危患者的临床试验中得出明确结论。
表2 前瞻性研究中HRMM诱导治疗的结果1
目前MM的诱导治疗多以蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiDs）及地塞米松的三药联合方案为主，但其在HRMM患者中的疗效却并不理想。III期PETHEMA/GEM2012研究结果显示，在VRd诱导治疗期间，高危患者的疾病进展率显著高于标危患者（15.2% VS 4.6%）3，进而影响了生存获益。在真实世界研究中，VRd方案对于高危患者PFS和总生存期（OS）的改善显著低于标危患者（中位PFS：76.52个月 VS 40.25个月；中位OS：未达到 VS 78.16）（图2）4。
图2 VRd诱导治疗后标危 VS 高危患者的PFS、OS4
而微小残留病（MRD）阴性可能会降低HRMM早期进展的风险，IFM-2009研究结果显示，经过VRd诱导治疗达到MRD阴性（检测限[LoD]：10-6）的HRMM患者PFS与标危患者相比没有显著差异5。此外，还有更多的证据支持MRD阴性作为HRMM治疗的目标，一项纳入了609例患者的研究分析显示，获得MRD阴性（LoD：10-6）与HRMM的OS改善相关（HR 0.21，95%CI 0.09–0.50，P6。
因此，对于HRMM患者来说，尝试新的诱导治疗方案，提高治疗反应的深度以及MRD阴性率，有望带来更多的生存获益。
开辟新路，CD38单抗为HRMM带来新希望
除了PI、IMiDs以及地塞米松的三药联合方案之外，还有哪些新方案可供选择？修订版mSMART 神奇风骨草胶囊专卖店 3.0将以CD38单抗为基础的联合方案作为HRMM的首选诱导治疗方案2。
CD38在恶性浆细胞如骨髓瘤细胞表面呈现高表达，是治疗MM的热门靶点。CD38单抗一方面可以直接与CD38结合，通过多种机制诱导肿瘤细胞快速凋亡；另一方面通过调节免疫微环境，持续促进骨髓瘤细胞凋亡。目前已有多项研究证实，CD38单抗类药物能够为HRMM患者带来生存获益。
对于新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）患者，GMMG-HD7、GMMG-CONCEPT、MAIA以及ALCYONE研究的高危亚组分析显示，以CD38单抗为基础的治疗方案显著提高了高危患者的MRD阴性率、延长PFS，有效降低疾病进展或死亡风险。与对照组相比，Isa-VRd方案在诱导治疗后显著提高了MRD（LoD：10-5）阴性率（高危：50.4% VS 37.4%；超高危：56.3% VS 44.1%）7。Isa-KRd方案在诱导治疗阶段总缓解率（ORR）高达100%，中位随访24.9个月，1年和2年PFS率分别为79.6%和75.5%8。D-Rd方案和DVMP方案与对照组相比，疾病进展或死亡的风险降低了41%（HR：0.59；95% CI：0.41-0.85）9。
对于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者，IKEMA、ICARIA-MM、CASTOR、POLLUX以及CANDOR研究的高危亚组分析显示，以CD38单抗为基础的治疗方案显著延长了高危患者的PFS，有效降低疾病进展风险，且安全性良好。与对照组相比，Isa-Kd方案改善了患者的PFS（HR 0.724），在安全性方面两组严重不良事件的发生率相当10；IPd（Isatuximab、泊马度胺、地塞米松）方案（7.5个月 VS 3.7个月）11和DVd方案（12.6个月 VS 6.2个月）12均延长了高危RRMM患者的中位PFS；达雷妥尤单抗联合方案与对照组相比可使RRMM高危患者的疾病进展风险降低55％（HR＝0.45，P13。
由此可以看出，无论是NDMM还是RRMM的高危患者，都能够从以CD38单抗为基础的联合治疗方案中获益，CD38单抗或将成为HRMM治疗突围的关键所神奇风骨草的配伍在。
*D-达雷妥尤单抗；d-地塞米松；K-卡非佐米；M-美法仑；P-泼尼松；R-来那度胺；V-硼替佐米
钟玉萍教授点评
随着新药的不断涌现，MM患者的生存得到了显著改善，但HRMM仍是临床治疗的难点。目前HRMM的定义尚未统一，不断完善危险分层系统有助于HRMM患者的筛选，进而通过更有效的个体化治疗改善HRMM患者的生存。相比于传统治疗方案，以Isatuximab、达雷妥尤单抗等CD38单抗为基础的联合治疗方案能够显著延长PFS，提高治疗反应的深度以及MRD阴性率，且无论是NDMM还是RRMM患者，都能从中获益。
除此之外，还有很多新的治疗方案值得尝试，如序贯异基因造血干细胞移植、双次自体造血干细胞移植、CAR-T、选择性核输出蛋白抑制剂等。随着研究的不断深入以及对未知领域的探索，HRMM患者的临床获益有望得到进一步的提高。
钟玉萍 教授
青岛市市立医院血液科主任，医学博士，主任医师，三级教授
青岛市高层次引进人才
中国医师协会血液科医师分会全国委员
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国医药教育协会专业委员会多发性骨髓瘤专业委员会常务委员
中国老年医学血液学分会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国中西医结合学会血液学分会全国委员
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会常务委员兼秘书
2004年-2020年在首都医科大学附属北京朝阳医院工作
2012年8月至2013年9月在美国德克萨斯大学安德森癌症中心淋巴瘤与骨髓瘤系做高级访问学者
曾先后到梅奥，意大利都灵医学院和国际骨髓瘤基金会等国际医疗中心进行学习和交流
*Isatuximab尚未在中国获批
参考文献：
[1] Derman BA, et al. Blood Rev. 神奇风骨草是哪里生产的 2022 Jan;51:100887.
[2] Mayo Stratification for Myeloma And Risk-adapted Therapy Newly Diagnosed Myeloma.
[3] Rosinol L, et al. Blood 2019;134:1337–45.
[4] Joseph N, et al. J Clin Oncol. 2020;38(17):1928-1937.
[5] Perrot A, et al. Blood 2018;132:2456–64.
[6] Lahuerta J-J, et al. J. Clin. Oncol. 2017;35:2900–10.
[7] Elias K. Mai, et al. EHA 2022; poster P930.
[8] Lisa Leypoldt, et al. EHA 2021;S183.
[9] Andrzej Jakubowiak, et al. 2021 IMW. OAB-002.
[10] Ivan Spicka, et al. EHA 2022;E-Poster EP981.
[11] Richardson PG, et al. Lancet Oncol. 2022 Mar;23(3):416-427.
[12] Spencer A, et al. Haematologica. 2018;103(12):2079-2087.
[13] Giri S, et al.[J] JAMA Oncol. 2020;6(11):1–8.
审批号：MAT-CN-2210656
审校：Janet
排版：siqili
执行：Wenting